メルケル細胞癌

IMG_2991縮小メルケル細胞癌とは

メルケル細胞癌は、高齢者の露光部に好発する皮膚の神経内分泌系悪性腫瘍であり、その大部分の発症には後述のウイルス(メルケル細胞ポリオーマウイルス)が関与しています。その悪性度は高く原発性皮膚癌の中で最も予後不良なものの一つであり、その致死率は33%にもおよぶとされています。稀な腫瘍ではあるものの、その年間発生率は急速に増加しています。  

 


メルケル細胞ポリオーマウイルス(MCPyV: Merkel cell polyomavirus)

MCPyV_photo2008年にMoore/Changらのグループによりメルケル細胞癌の腫瘍標本からメルケル細胞ポリオーマウイルス(MCPyV: Merkel cell polyomavirus)が発見され、メルケル細胞癌発症への深い関与が知られることとなりました。このウイルスは、ウイルス粒子の構造蛋白であるVP1, VP2, VP3と早期腫瘍蛋白であるsmall T抗原 およびlarge T抗原の5 つのウイルス遺伝子をコードして います。現在では約80%以上のメルケル細胞癌のゲノム上にウイルスDNAが組み込まれているとされますが、このウイルスの感染そのものは決して稀でなく、一般人のうち約60%に感染がみられます。その後、2種類の非常に稀な遺伝子変異(integration mutationおよびtruncating mutation)をきたすことにより腫瘍が発症するとされています。 (写真はTolstov YL et al., Int J Cancer. 2009;125(6):1250-6.より引用)

 


臨床像および病理組織学的所見

OLYMPUS DIGITAL CAMERA急速に増大する無痛性の紅色結節として認められることが多いものの、疾患特異的な臨床像はなく嚢腫等を含む他の腫瘍と間違われて切除されることも少なくありません。組織学的にはSmall round blue cell tumorと表現され、精細なクロマチンを伴う、明るく円形の核を特徴とする癌細胞が索状またはびまん性に増殖する像をとります。悪性黒色腫や悪性リンパ腫、肺小細胞癌の転移性病変との鑑別が非常に重要となりますが、Cytokeratin20染色や、Chromogranin AやSynaptophysinなどの神経内分泌系マーカー、肺小細胞癌で陽性率の高いThyroid transcription factor-1(TTF1)などの染色がその鑑別に有用です。また腫瘍細胞におけるMCPyVの評価のために、ウイルス由来のT抗原蛋白に対する CM2B4染色も近年よく用いられます。  

 


病気分類および予後

2009年にAJCCよりメルケル細胞癌の病期分類が発表され、現在では基本的にこの分類で国際的に統一されています。  

 


治療

原発巣には対しては手術による外科的切除を行い、術後の放射線療法を検討することが一般的です。放射線療法に関しては、術後に追加することで局所再発のリスクは減少するとされ、多くの場合で適応となります。外科的切除が困難な症例や、手術を拒否される症例では放射線単独療法も考慮され、なかには放射線治療のみで良好に経過する症例も報告されています。 

 


当教室の関連するメルケル細胞癌に関する業績

Narisawa, Y., Koba, S., Inoue, T., & Nagase, K. (2015). Histogenesis of pure and combined Merkel cell carcinomas: An immunohistochemical study of 14 cases. The Journal of Dermatology, 42(5), 445–452.

Koba, S., Nagase, K., Ikeda, S., Aoki, S., Misago, N., & Narisawa, Y. (2015). Merkel cell carcinoma with glandular differentiation admixed with sweat gland carcinoma and spindle cell carcinoma: histogenesis of merkel cell carcinoma from hair follicle stem cells. The American Journal of Dermatopathology, 37(3), e31–6.

Narisawa, Y., Koba, S., Nagase, K., Inoue, T., Misago, N., & Hashimoto, K. (2014). Ultrastructural studies of perichromatin granules with special references to Merkel cell carcinoma. Archives of Dermatological Research, 306(6), 571–576.

Paulson, K. G., Tegeder, A., Willmes, C., Iyer, J. G., Afanasiev, O. K., Schrama, D., et al. (2014). Downregulation of MHC-I Expression Is Prevalent but Reversible in Merkel Cell Carcinoma. Cancer Immunology Research, 2(11), 1071–1079. 

Koba, S., Misago, N., Nagase, K., Tsuruta, N., Inoue, T., Ikeda, S., et al. (2014). Triphasic differentiations of Merkel cell carcinoma in primary and metastatic lesions. Journal of Cutaneous Pathology, 41(5), 469–474. 

Blom, A., Bhatia, S., Pietromonaco, S., Koehler, K., Iyer, J. G., Nagase, K., et al. (2014). Clinical utility of a circulating tumor cell assay in Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology, 70(3), 449–455. 

Stetsenko, G. Y., Malekirad, J., Paulson, K. G., Iyer, J. G., Thibodeau, R. M., Nagase, K., et al. (2013). p63 Expression in Merkel Cell Carcinoma Predicts Poorer Survival yet May Have Limited Clinical Utility. American Journal of Clinical Pathology, 140(6), 838–844.

Afanasiev, O. K., Yelistratova, L., Miller, N., Nagase, K., Paulson, K., Iyer, J. G., et al. (2013). Merkel polyomavirus-specific T cells fluctuate with merkel cell carcinoma burden and express therapeutically targetable PD-1 and Tim-3 exhaustion markers. Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research, 19(19), 5351–5360. 

Afanasiev, O. K., Nagase, K., Simonson, W., Vandeven, N., Blom, A., Koelle, D. M., et al. (2013). Vascular e-selectin expression correlates with CD8 lymphocyte infiltration and improved outcome in merkel cell carcinoma. Journal of Investigative Dermatology, 133(8), 2065–2073. 

Paulson, K. G., Iyer, J. G., Blom, A., Warton, E. M., Sokil, M., Yelistratova, L., et al. (2012). Systemic Immune Suppression Predicts Diminished Merkel Cell Carcinoma-Specific Survival Independent of Stage. Journal of Investigative Dermatology. 

Koba, S., Paulson, K. G., Nagase, K., Tegeder, A., Thibodeau, R., Iyer, J. G., et al. (2012). Diagnostic Biopsy Does Not Commonly Induce Intratumoral CD8 T Cell Infiltration in Merkel Cell Carcinoma. PLoS ONE, 7(7), e41465. 

Iyer, J. G., Afanasiev, O. K., McClurkan, C., Paulson, K., Nagase, K., Jing, L., et al. (2011). Merkel Cell Polyomavirus-Specific CD8+ and CD4+ T-cell Responses Identified in Merkel Cell Carcinomas and Blood. Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research, 17(21), 6671–6680.

Koba, S., Inoue, T., Okawa, T., Tara, A., Yada, N., Misago, N., & Narisawa, Y. (2011). Merkel cell carcinoma with cytokeratin 20-negative and thyroid transcription factor-1-positive immunostaining admixed with squamous cell carcinoma. Journal of Dermatological Science, 64(1), 77–79. 

Paulson, K. G., Iyer, J. G., Tegeder, A. R., Thibodeau, R., Schelter, J., Koba, S., et al. (2011). Transcriptome-wide studies of merkel cell carcinoma and validation of intratumoral CD8+ lymphocyte invasion as an independent predictor of survival. Journal of Clinical Oncology, 29(12), 1539–1546.

Iyer, J. G., Koba, S., & Nghiem, P. (2009). Toward better management of merkel cell carcinoma using a consensus staging system, new diagnostic codes and a recently discovered virus. Actas Dermo-Sifiliográficas, 100 Suppl 2, 49–54.